ESTUDIO DEL RECEPTOR ESTROGENICO Y MECANISMO DE ACCION

El receptor estrogenico esta compuesto por una secuencia de 595 AA ,organizados en tres dominios fundamentales que corresponden

• sitio de interaccion especificica de alta afinidad por el ligando
• sitio de union especifica con DNA
• el dominio que interviene en la modulacion de la transcripcion.

posibles mutaciones en cualquier de estas zonas podrian pasar desapercibidas en la valoracion del receptor ,aunque tengan importantes repercusiones en la funcion de los mismos.
los genes diana del RE poseen unos elementos denominados elementos sensibles a la accion de los estrogenos ERE  que por medio de su union al complejo receptor-esteroide actuan regulando la transcripcion del gen  y modulando asi la sisntesis de proteinas especificas.cualquier cambio en una sola base de estos ERE puede alterar su union al receptor y asi evitar la respuesta a la accion hormonal aun cuando la estructura del RE estuviera inalterada.
el estrogeno se une al receptor , modificando la estructura de este,convirtiendolo en una proteina capaz de regular regiones especificas del DNA  que promueven la trancripcion genetica,despues de ella RNAm especifico  permite la traduccion de proteinas especificas  como por ejemplo el receptor de progesterona RP,que pudieran ser importantes para el control del proceso metabolico ,ademas pudiera ser un buen marcado
Este mecanismo de actuacion complejo RE-esteroides NO EXPLICA PROBLEMAS como-

• mecanismo de resistencia o incluso potenciacion del tumor con el tratamiento hormonal  aun cuando el tumor siga teniendo RE+/ RP+
• Presencia de tumores con fenotipo hormonal distorsionado RE+/RP- o RE-/RP+
• Falta de relacion entre la presencia o no de RE y la accion del tratamiento hormonal.

sobre la primera cuestion , se ha conocido que el RE  tiene dos funciones activadoras AF1 Y AF2 , esta ultima esta situada dentro de la zona de fijacion de la hormona. La existencia de estas dos funciones activadoras del RE  explica el posible mecanismo  de accion del TAMOXIFENO  como antagonista o agonista parcial  estrogenico., se ha estudiado que cuando el TAMOXIFENO  se une al RE  la zona AF2 ES INHIBIDA, pero del gen de la transcripcion . Por otro lado el tamoxifeno puede ser agonista  con respecto a la mama si su accion inhibitoria via AF2 no es efectiva o si solamente actua via AF1 ,produciendo estimulacon del crecimiento.
Ademas puede haber defectos en el RE como mutaciones en sus estructura ,activaciones del receptor por factores distintos al ligando  como la PROLACTINA, conexiones con otros transmisores de señales  intracelulares  como los retinoides que producen un bloqueo del RE  o heterodimeros y por ultimo tenemos los factores de crecimiento que pueden estar relacionados con la regulacion de la proliferacion celular como TGF ALFA, IGF-I-II-estos factores de crecimiento pueden ser secretados en grandes cantidades por lineas celulares de carcinoma de mama hormono-independientes  , punto a valorar en el paso de hormono-dependencia a hormono-resistencia.

PREGUNTAS IMPORTANTES-- POR QUE LA RESPUESTA HORMONAL NO ES INDEFINIDA  Y POR QUE SE DESARROLLA ,TRANCURRIDO UN TIEMPO DE CONTROL , LA AUTONOMIA TUMORAL CON PERDIDA DE LA HORMONO-DEPENDENCIA.