TOXICIDAD TAMOXIFENO .TRATAMIENTO HORMONAL EN METASTASIS

.Existe un aumento de la incidencia de cancer de endometrio en el tt con TAMOXIFENO, .riesgo de tromboembolismo Estimulación de la ovulación Alteraciones oculares HORMONOTERAPIA EN LA E. METASTASICA LA Proporción respuesta hormonal esta 30% pacientes no seleccionados, 50% receptores estrogenos o r,de progestagenos + Si ambos receptores son + responden al tt 70-80%, 5-10% RH - Características que indican hormonodependencia del carcinoma aunque los receptores son desconocidos .intervalo libre de enfermedad prolongado .recaída en tejidos blandos y hueso Estado hormonal postmenopausicas .una respuesta favorable a anteriores tratamientos hormonales. La existencia de afectación visceral importante que compromete a corto plazo la vida de la paciente .linfangitis carcinomatosa,afectación hepática , metástasis vertebrales, contraindica la administración de tt hormonal incluso en pacientes con receptores hormonales + Tt inicial primera línea TAMOXIFENO, la ablación ovárica quirúrgica, o con radioterapia ha caído en desuso porque se consigue el mismo beneficio con tt farmacológico menos agresivos. En las premenopausicas otro fármaco es lHRH Tratamientos segunda línea son . Progestagenos...acetato de menestral y acetato medroxiprogesterona .inhibidores de la aromatasa en pacientes postmenopausicas, el mas conocido aminoglutetimida.

TRATAMIENTO HORMONAL.RESUMEN

Tratamiento endocrino secuencial en premenopausicas .1 línea.TAMOXIFENO 2-línea.ovariectomia o análogos LH-RH 3.- línea..inhibidores de la aromatasa 4.-línea ..progestagenos. SI CON ALGUNOS DE ESTOS PASOS NO SE CONSIGUE RESPUESTA SE APLICARA TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA Tratamiento endocrino secuencial en postmenopausicas 1 línea. TAMOXIFENO 2 línea.inhibidores de la aromatasa 3linea...progestagenos 4 línea.. Estrogenos 5 línea.. Andróginos... SI CON ALGUNOS PASOS NO SE CONSIGUE RESPUESTA SE APLICARA TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. INDICACIÓN HORMONOTERAPIA COMPLEMENTARIA O ADYUVANTE el TAMOXIFENO el mas eficaz Otros fármacos como análogos de LH-RH en premenopausicas, y los progestagenos. .Pacientes sin afectación ganglionar axilár Este es un grupo de pacientes con un mejor pronostico que los que tienen la axila afectada,supervivencia global.es de 80-90% a los 5 años. Hay un subgrupo de mayor riesgo compuesto por las pacientes .tumores con receptores hormonales negativos RH-... Mayores de 1 cm. .tumores con receptores hormonales positivos RH+.. Mayores de 2 cm. El tratamiento con TAMOXIFENO ES EN PACIENTES . POSTMENOPAUSICAS CON RH + es la indicación clara de tratamiento .premenopusicas con RH + tratamiento inicial indicado es la QT Pueden benéficiarse tt posterior con TAMOXIFENO. .postmenopausicas con RH - inicialmente QT y posteriormente TAMOXIFENO. Pacientes con afectación ganglionar axilar Premenopausicas con RH - inicio QT no se plantea HT. Premenopausicas con RH + inicio QT posteriormente HT. Postmenopausicas con RH - inicio QT POSTERIORMENTE HT POSTMENOPAUSICAS CON RH + TAMOXIFENO ganglios afectados igual o inferior a tres , mas de 4 ganglios afectados combinado con QT +HT Las dosis TAMOXIFENO 10 mg cada 12 horas, o 20 mg cada 24 h. Durante 3 años o 5 años teniendo en cuenta los efectos secundarios toxicos

ESTUDIO DEL RECEPTOR ESTROGENICO Y MECANISMO DE ACCION

El receptor estrogenico esta compuesto por una secuencia de 595 AA ,organizados en tres dominios fundamentales que corresponden

• sitio de interaccion especificica de alta afinidad por el ligando
• sitio de union especifica con DNA
• el dominio que interviene en la modulacion de la transcripcion.

posibles mutaciones en cualquier de estas zonas podrian pasar desapercibidas en la valoracion del receptor ,aunque tengan importantes repercusiones en la funcion de los mismos.
los genes diana del RE poseen unos elementos denominados elementos sensibles a la accion de los estrogenos ERE  que por medio de su union al complejo receptor-esteroide actuan regulando la transcripcion del gen  y modulando asi la sisntesis de proteinas especificas.cualquier cambio en una sola base de estos ERE puede alterar su union al receptor y asi evitar la respuesta a la accion hormonal aun cuando la estructura del RE estuviera inalterada.
el estrogeno se une al receptor , modificando la estructura de este,convirtiendolo en una proteina capaz de regular regiones especificas del DNA  que promueven la trancripcion genetica,despues de ella RNAm especifico  permite la traduccion de proteinas especificas  como por ejemplo el receptor de progesterona RP,que pudieran ser importantes para el control del proceso metabolico ,ademas pudiera ser un buen marcado
Este mecanismo de actuacion complejo RE-esteroides NO EXPLICA PROBLEMAS como-

• mecanismo de resistencia o incluso potenciacion del tumor con el tratamiento hormonal  aun cuando el tumor siga teniendo RE+/ RP+
• Presencia de tumores con fenotipo hormonal distorsionado RE+/RP- o RE-/RP+
• Falta de relacion entre la presencia o no de RE y la accion del tratamiento hormonal.

sobre la primera cuestion , se ha conocido que el RE  tiene dos funciones activadoras AF1 Y AF2 , esta ultima esta situada dentro de la zona de fijacion de la hormona. La existencia de estas dos funciones activadoras del RE  explica el posible mecanismo  de accion del TAMOXIFENO  como antagonista o agonista parcial  estrogenico., se ha estudiado que cuando el TAMOXIFENO  se une al RE  la zona AF2 ES INHIBIDA, pero del gen de la transcripcion . Por otro lado el tamoxifeno puede ser agonista  con respecto a la mama si su accion inhibitoria via AF2 no es efectiva o si solamente actua via AF1 ,produciendo estimulacon del crecimiento.
Ademas puede haber defectos en el RE como mutaciones en sus estructura ,activaciones del receptor por factores distintos al ligando  como la PROLACTINA, conexiones con otros transmisores de señales  intracelulares  como los retinoides que producen un bloqueo del RE  o heterodimeros y por ultimo tenemos los factores de crecimiento que pueden estar relacionados con la regulacion de la proliferacion celular como TGF ALFA, IGF-I-II-estos factores de crecimiento pueden ser secretados en grandes cantidades por lineas celulares de carcinoma de mama hormono-independientes  , punto a valorar en el paso de hormono-dependencia a hormono-resistencia.

PREGUNTAS IMPORTANTES-- POR QUE LA RESPUESTA HORMONAL NO ES INDEFINIDA  Y POR QUE SE DESARROLLA ,TRANCURRIDO UN TIEMPO DE CONTROL , LA AUTONOMIA TUMORAL CON PERDIDA DE LA HORMONO-DEPENDENCIA.

HORMONOTERAPIA HT EN EL CARCINOMA MAMARIO

El descubrimiento de los receptores hormonales en algunos tumores mamarios , y la hormonoterapia es un arma terapeutica tambien eficaz en la lucha contra el cancer mamario.,administrada tras el tratamiento  radical locorregional cuyo objetivo es curar a la paciente.
El crecimiento y funcion de las celulas neoplasicas que contienen receptores pueden ser regulados por MEDIO HORMONAL, la interaccion del complejo hormona-receptor con el DNA es un mecanismo importante , y la consecuencia es la produccion de RNA mensajero que a nivel de los ribosomas forma  proteinas como expresion final de la accion a nivel celular de la hormona.
Se determinan no solo los receptores estrogenicos RE sino tambien los receptores de progesterona,y de testosterona
La accion de la HORMONOTERAPIA  depende no solo de la presencia de receptores ,si no tambien de su cantidad y la presencia de uno o varios de ellos.
El estudio de los receptores hormonales en el carcinoma mamario,tiene importancia en la trascendencia como valor terapeutico , y tambien como valor pronostico.
Los pacientes sin receptores tienen un peor pronostico y presentan METASTASIS  iniciales en lugares menos favorables.
Existen cuatro tipos de HORMONOTERAPIA

• H.SUPRESIVA

LA castracion , mejora a los pacientes con cancer de mama, porque suprime la fuente mas importante de formacion de estrogenos  y al disminuir estas se deprime la produccion hipofisaria de prolactina
Puede ser quirurgica o radioterapica, la regresion de las lesiones  con estas maniobras alcanzan 33% con una duracion media de 9 meses.

• SUPRARRENALECTOMIA- este procedimiento ya es historico no se practica debido al riesgo quirurgico y a la eficacia de una serie de preparados hormonales
• HIPOFISECTOMIA- teoricamente  es el tratamiento mas eficaz ,ya que elimina los riesgos de fracaso por tejido ovarico o suprarrenal ECTOPICO

Puede efectuarse  quirurgicamente por via transfrontal o tranesfenoidal o bien mediante radioterapia con ITRIO 90 u ORO 198 ,ultrasonidos,o fenolizacion, ESTAS TECNICAS ESTAN DESFASADAS POR SU RIESGO QUIRURGICO, sin embargo la fenolizacion de la hipofisis mejora sensiblemente el dolor de un numero elevado de pacientes con METASTASIS.

• H.ADITIVA
• estrogenos

en el cancer de mama el efecto antitumoral parece ser dosis-dependiente ,pequeñas cantidades de estrogenos favorecen la sintesis y liberacion de prolactina,mientras que dosis farmacologicas inhiben su liberacion,los preparados mas utilizados han sido el ETINILESTRADIOL  a dosis de 1-3 mg/dia y el dietilestilbestrol a dosis de 15 a 20 mg al dia. el indice de respu
esta es de un 35%.

• progestagenos

son capaces de actuar como agentes antitumorales por su accion a nivel celular,por interaccion con otras hormonas, y por mecanismo inmunitario, el preparado mas utilizado es el acetato de medroxiprogesterona 500 mg al dia como dosis de ataque por via oral o IM, PARA CONTINUAR despues con 500 mg dos veces por semana.

• androgenos

El preparado mas utilizado ha sido el propionato de testosterona  a dosis de 100 mg tres veces por semana.

• H.COMPETITIVA

antiestrogenos, su accion es bloquear la accion del estradiol con los receptores para los estrogenos en las celulas tumorales , los preparados mas utilizados son

1. clomifeno-dosis de 100 a 300 mg al dia
2. la  nafoxifina  a dosis de 90 a 240 mg al dia
3. TAMOXIFENO- ES EL MAS IMPORTANTE  dosis de 40 mg al dia durante un periodo de tiempo bastante prolongado.
4. H.INHIBIDORA.-

1. Aminoglutetimida- donde se bloquea la conversion del colesterol en pregnenolona  y el paso de androgenos  a estrogenos por aromatizacion, se administra por via oral en 4 tomas de 250 mg cada una de ellas , ademas debe asociarse con Hidrocortisona  10 mg por la mañana y 10 mg por la tarde
2. Antiprolactinicos- el mas utilizado es la BROMOCRIPTINA  a dosis de 10 mg al dia por via oral.

TRATAMIENTO DEL CARCINOMA MAMARIO

El tratamiento del carcinoma mamario es complejo  esta en funcion de una serie de factores como

• estadio en la clasificacion TNM
• Localizacion del tumor
• estado de la axila
• edad del paciente
• receptores hormonales
• proceso evolutivo

los pilares del tratamiento son

• cirugia
• radioterapia
• quimioterapia
• hormonoterapia

En los estadios clinicos -T1a-T2a N0,N1 , MO, el tratamiento primario es la CIRUGIA,es un tratamiento conservador practicando una tumorectomia con un margen de tejido sano de 2 cm- lumpectomia o bien una SEGMENTECTOMIA O UNA CUADRANTECTOMIA segun la preferencia del cirujano y el tipo de mama,acompañado siempre de UN VACIADO AXILAR
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Este tratamiento hay que completarlo con RADIOTERAPIA  SOBREDOSIFICACION CON Ir-192
Si no es posible la cirugia conservadora debe practicarse una MASTECTOMIA  con intencion de radicalidad.
habitualmente se practica la MASTECTOMIA RADICAL MODIFICADA TIPO MADDEN, con incison tranversal  tipo STEWART-DARGENT , que consiste en la extirpacion total del tejido glandular,labrando colgajos finos  y homogeneos cuyos limites llegan al esternon,clavicula,musculo dorsal ancho y arco costal con aporeurectomia del musculo pectoral y vaciamiento en monobloque de todo el complejo axilar.
Si no hay afectacion de los ganglios axilares y el tumor estaba situado en los cuadrantes internos, se procedera a irradiar la cadena linfatica de la mamaria interna.
Si existe afectacion del contenido axilar , la actuacion depende de la edad de la paciente,numero de ganglios afectados y existencia o no de receptores hormonales.

EN LAS ENFERMAS PREMENOPAUSICAS  ES preciso efecturar siempre un tratamiento coadyuvante con POLIQUIMIOTERAPIA.
Esta es tanto mas efectiva cuanto menor es el numero de ganglios afectados.
Existe diferencia significativa de supervivencia entre los pacientes  con menos de 3 ganglios afectados o con mas de 3 con afectacion neoplasica.
EN LAS PACIENTES POSTMENOPAUSICAS, el tratamiento coadyuvante si los receptores hormonales son positivos, es la hormonoterapia, y en caso de receptores negativos LA RADIOTERAPIA O LA POLIQUIMIOTERAPIA en funcion de la edad.
En tumores adheridos al musculo pectoral debe practicarse una CIRUGIA MAS AGRESIVA COMO LA MASTECTOMIA TIPO HALSTED.
Cuando el tumor tiene un tamaño mayor de 5 cm ESTA EN ESTADIO T 3a, T3b CON CUALQUIER N Y Mo SE PROCEDERA A APLICAR radioterapia o quimioterapia preoperatoria de la mama con objeto de reducir el tamaño del tumor, Y en los estadios B  el tumor se separara del musculo pectoral mayor  para proceder despues a la CIRUGIA RADICAL Y  actuar en funcion de la edad , estado de la axila, y existencia o no de receptores hormonales.
En los carcinomas mamarios avanzados T4  con cualquier N y M0 debe emplearse la RADIOTERAPIA O QUIMIOTERAPIA  en funcion de la edad y valorar despues las posibilidade quirurgicas segun la respuesta obtenida
Si la paciente no mejora hay que completar la IRRADIACION  con dosis totales.
En los tumores que aumentan de volumen y signos inflamatorios En casos de canceres en fases evolutivas como PEV2 ,PEV3 es preciso enfriar la mama mediante la administracion de POLIQUIMIOTERAPIA
Si la respuesta del tumor no es adecuada debe iniciarse el tratamiento con RADIOTERAPIA y valorar despues las posibilidades quirurgicas.